Что такое PNC-27?

PNC-27 представляет собой синтетически созданный пептид, предназначенный для специфической нацеливания и уничтожения раковых клеток. Он входит в набор исследовательских белков PNC, предназначенных для прикрепления к уродливым (раковым) клеткам и их гибели в результате некроза клеток, при этом нормальные, здоровые клетки остаются целыми и целыми и невредимыми.

Пептид PNC-27 содержит HDM-2-связывающий домен, соответствующий остаткам 12-26 р53, и трансмембранно-проникающий домен. Было обнаружено, что это позволяет пептиду связываться и убивать раковые клетки посредством мембранолиза или разрушения клеточной мембраны.

Благодаря исследованиям и исследованиям на животных, пептид PNC-27 показал высокую эффективность в избирательном воздействии на широкий спектр специфических форм рака, включая рак поджелудочной железы, рак молочной железы, лейкоз, меланому и дополнительные линии рака.

PNC-27 пептид

Молекулярная формула : C188H293N53O44S 
Молярная масса : 4031,7

Как работает пептид PNC-27?

Белки PNC были впервые теоретизированы и созданы в 2000 году Drs. Мэтью Пинкус и Джозеф Михл в медицинском центре SUNY Downstate в Нью-Йорке. Хотя первоначально они предназначались для борьбы с ВИЧ, PNC-27 продемонстрировал замечательную способность связываться с раковыми клетками, заставляя их умирать, оставляя здоровые клетки без повреждений.

Пептид рака PNC-27 является нетоксичным соединением, которое вызывает гибель только раковых клеток, оставляя все остальные здоровые клетки без изменений. Это можно сделать, прикрепив к мембранам отдельных раковых клеток, создавая отверстия в этих мембранах. В результате дыр происходит быстрая имплозия, приводящая к быстрой гибели клеток из-за разницы осмотического давления внутри и снаружи опухолевых клеток.

PNC-27 выполняет это благодаря своей способности связываться с белком, называемым HDM-2. Раковые клетки имеют HDM-2 в своих клеточных мембранах. Когда пептид PNC-27 вводят, он немедленно перемещается в HDM-2, расположенный в мембранах раковых клеток. Связываясь с ними, он создает поры или отверстия в клеточной мембране, вызывая «мембранолиз» или гибель клеточной мембраны. Это в свою очередь приводит к разрушению раковой клетки.

Клинические исследования пептида PNC-27

В документе, опубликованном Американской ассоциацией исследований рака в 2010 году, доктор. Эхсан Сарафраз-Язди и соавт. подробно раскрыли, как раковый пептид PNC-27 проявляет свои эффекты и что его новый механизм действия означает для области исследования рака.  Авторы статьи сообщают, что механизм действия пептида обусловлен образованием олигомерных пор в плазматической мембране опухолевых клеток. Одновременно олигомерные поры не образуются в нетрансформированных или неопухолевых клетках. Кроме того, они отметили, что было показано, что MDM2 как нацеливающая молекула приводит к селективности PNC-27 по отношению к раковым клеткам за счет его неправильной локализации на плазматических мембранах раковых клеток. 

Исследователи пришли к выводу, что эти результаты описывают уникальную локализацию вариантов MDM2 в плазматических мембранах раковых клеток. [5] Кроме того, они заявили, что эти знания могут указывать на большие перспективы для пептида PNC-27 в качестве будущего противоракового лекарственного средства, ожидающего клинических испытаний. 

Исследовательский пептид PNC-27 был даже предметом захватывающего разговора Теда. Это можно увидеть под руководством доктора Сарафраз-Язди, доцента в отделении гинекологической онкологии в Государственном университете Нью-Йорка (SUNY).

Обзоры пептидов PNC-27

Когда пептид PNC-27 вводят в исследованиях на животных, в успешных результатах отмечены определенные аспекты. Исследователи отметили, что уровень боли субъективно падает в среднем за неделю. Через 3 недели у животных часто появляются симптомы, напоминающие грипп, что является вероятным показателем того, что иммунная система субъектов реагирует на гибель раковых клеток.

Через 6 недель уровни лактатдегидрогеназы и билирубина обычно повышаются. Существенное разрушение опухоли в успешных результатах исследований часто наблюдается на отметке около 10 недель. В это время опухоли становятся более мягкими и податливыми.

В это время можно отметить некоторое увеличение самой опухоли. Однако это часто связано с воспалением из-за реакции иммунной системы. К концу 3-х месяцев исследователи часто замечают, что испытуемые на животных демонстрируют повышение уровня энергии и уменьшение симптомов, связанных с раком.

PNC-27 побочные эффекты в исследованиях

Побочные эффекты PNC-27 наблюдались в исследованиях на животных. К ним относятся воспаление кожи и носа, слезотечение, сухость кожи, высокое кровяное давление, головная боль, боль в спине, кровотечение из носа, ректальное кровотечение, изменение вкуса и слишком много белка в моче.

PNC-27 Клинические испытания

В исследовании 2009 года исследователи обнаружили, что ранее установленная трехмерная структура остатков p53 PNC-27 была непосредственно наложена на структуру для тех же самых остатков, связанных с HDM-2. Это привело исследователей к выводу, что PNC-27 может нацеливаться на HDM-2 в мембранах раковых клеток.

Примечательно, что раковые клетки имеют значительные уровни HDM-2 в своих мембранах, в то время как нетрансформированные или нераковые клетки не имеют значительных уровней HDM-2. Это позволяет пептиду PNC-27 избирательно нацеливаться на раковые клетки, оставляя неповрежденными здоровые окружающие ткани. 

После дальнейших экспериментов было обнаружено, что путем имплантации нетрансформированных клеток, не чувствительных к PNC-27, с HDM-2, содержащим сигнал локализации мембраны, эти клетки затем становятся чувствительными к PNC-27. В результате это стало еще одним доказательством того, что пептид PNC-27 способен избирательно нацеливаться на HDM-2 в мембранах раковых клеток и разрушать их посредством мембранолиза, оставляя здоровые клетки без повреждений. 

Кроме того, в исследовании, опубликованном в 2010 году в журнале "Химиотерапия и фармакология рака", исследователи установили, что PNC-27 оказывает разрушающее действие на раковые клетки в виде целого пептида, а не фрагментов.] Зная, что пептид образует трансмембранные поры в мембране раковой клетки, исследователи решили определить, были ли эти поры созданы частями пептида (фрагментами) или самим пептидом в целом.

В ходе эксперимента было показано, что действительно весь пептид оказывает свое влияние на клеточную мембрану раковых клеток.  Кроме того, было отмечено, что другие нетрансформированные или нераковые клетки вокруг раковых клеток «остаются жизнеспособными». Из результатов эксперимента исследователи выяснили, что раковый пептид PNC-27 нацеливался на специфические маркеры в мембранах раковых клеток. , Кроме того, благодаря этому механизму действия, срок службы PNC-27 увеличивается. 

Пептид PNC-27 разрушает раковые клетки

В исследовании 2006 года, опубликованном в Международном журнале рака, исследователи обнаружили, что PNC-28, предшественник пептида PNC-27, очень похожего по своей структуре и действию, был способен избирательно ингибировать рост раковых клеток поджелудочной железы in vivo . Наблюдатели исследования отметили, что пептид индуцировал некроз, но не апоптоз, в различных линиях опухолевых клеток, в том числе в клеточной линии раковой опухоли поджелудочной железы крыс, трансформированной ras, известной как BMRPA1. [4] Кроме того, пептид не оказывал влияния на нетрансформированные (нормальные) клетки. В результате исследователи попытались определить, может ли пептид, убивающий рак, блокировать рост раковых клеток поджелудочной железы in vivo.

Удивительно, но исследователи заметили, что когда вводили пептид, убивающий рак, он вызывал полную блокаду роста опухоли в течение 2-недельного периода введения и 2-недельного периода после лечения. За этим последовал слабый рост опухоли, который достигал плато при малых размерах опухоли по сравнению с ростом опухоли в присутствии контрольного пептида. 

Кроме того, когда пептид, уничтожающий рак PNC-27, вводили после того, как рост опухоли происходил в отдаленном месте от опухоли, уменьшение размера опухоли сопровождалось медленным увеличением роста опухоли, которое было «значительно медленнее, чем рост в присутствии контроля». пептид ». Следовательно, исследователи пришли к выводу, что пептид, убивающий рак, может быть эффективен при лечении рака, особенно если его вводили непосредственно в саму опухоль.

Исследования пептидных пептидов PNC-27

В более недавнем исследовании, проведенном в 2014 году и опубликованном в журнале Annals of Clinical & Laboratory Science, исследователи пришли к выводу, что «противораковый пептид, PNC-27, индуцирует некроз опухолевых клеток плохо дифференцированной клеточной линии лейкемии млекопитающих из твердой ткани, которая зависит от на экспрессию HDM-2 в плазматической мембране этих клеток ». 

По сути, исследователи опирались на знания, полученные из более ранних экспериментов, что пептид PNC-27 был способен разрушать опухолевые клетки твердой ткани, связываясь с белками HDM-2 в их клеточных мембранах, эффект, независимый от активности p53 в этих клетках. Ученые пытались определить, будет ли пептид PNC-27 одинаково эффективен против опухолевых клеток не твердых тканей.

Этот эксперимент позволил бы определить, действительно ли такие опухолевые клетки, не являющиеся твердыми тканями, в действительности экспрессировали HDM-2 в своих мембранах (как было обнаружено, клетки твердой ткани) и выяснить, может ли PNC-27 вызывать гибель клеток в этих клетках через тот же механизм связывания HDM-2.

Невероятно, но было замечено, что эти нетвердые опухолевые клетки действительно экспрессируют HDM-2 в клеточных мембранах. Кроме того, возможно, что еще более важно, было обнаружено, что пептид PNC-27 может вызывать некроз клеток посредством мембранолиза по тому же механизму связывания HDM-2, что и в опухолевых клетках солидной ткани, независимо от пути p53.